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01 marzo, 2012

Immunogenicity of pneumococcal conjugate vaccines in infants after two or three primaryvaccinations: A systematic review and meta-analysis.


AVC | Artículo valorado críticamente:
Rückinger S, Dagan R, Albers L, Schönberger K, von Kries R. Immunogenicity of pneumococcal conjugate vaccines in infants after two or three primaryvaccinations: A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2011;29:9600-6. D.O.I.: 10.1016/j.vaccine.2011.09.011.

Revisores: Fernández Rodríguez M1, Orejón de Luna G2

1Centro de Salud de Potes. Madrid (España).
2CS General Ricardos. Madrid (España). 
Correspondencia: Mercedes Fernández Rodríguez. Correo electrónico: mer763@hotmail.com
Fecha de recepción: 02/02/2012   Fecha de aceptación: 15/02/2012   Fecha de publicación: 22/02/2012   

Resumen Estructurado

Objetivo: valorar la inmunogenicidad de la vacuna antineumocócica conjugada, según la
 pauta de primovacunación de dos o tres dosis durante el primer año de vida.
Diseño: revisión sistemática con metaanálisis.
Fuentes de datos: se buscaron estudios publicados a partir de enero de 1999 sobre la
 vacuna antineumocócica conjugada en niños en MEDLINE, EMBASE y CENTRAL
 (Cochrane Library of Clinical Trials), limitando el idioma a inglés, francés y alemán.
Selección de estudios: se incluyeron estudios que informaban de niños con niveles de 
anticuerpos (ELISA) ≥ 0,35 µg/ml después de la primovacunación frente al neumococo. Se
 seleccionaron estudios con una primovacunación de tres dosis, antes de los siete meses de
 edad, comparando los niveles de anticuerpos tras la segunda y la tercera dosis (estudios
 tipo A), y estudios con dos pautas de vacunación, asignadas aleatoriamente, una con dos
 dosis y otra con tres dosis, comparando en este caso los niveles de anticuerpos de ambas
 pautas (estudios tipo B). Solo se incluyeron estudios con las tres vacunas antineumocócicas
 conjugadas autorizadas en Europa y EE. UU.: PCV7, PCV10 y PCV13. Se excluyeron
 estudios de niños con primovacunación después de los seis meses de vida y aquellos en los
 que no se habían determinado los niveles de anticuerpos tras la segunda dosis.
Extracción de datos: los datos serológicos fueron extraídos por dos de los autores de
 forma independiente. La diferencia entre la proporción de niños con niveles de anticuerpos
 ≥ 0,35 µg/ml después de la segunda y la tercera dosis fue la variable principal. Esta
 diferencia entre estudios y para cada serotipo fue analizada en un metaanálisis, mediante
 el modelo de efectos aleatorios. Se valoró la presencia o no de heterogeneidad entre
 estudios.
Resultados principales: se incluyeron seis estudios: dos de tipo A (uno de ellos con datos
 de las vacunas PCV7 y PCV10) y cuatro de tipo B. Además, se valoraron dos resúmenes
 y pósteres de estudios de tipo A, que aportaban datos de la PCV13 proporcionados por
 Wyeth. En todos los estudios, los niveles de anticuerpos se midieron un mes después de
 cada vacunación. Para la mayoría de los serotipos, más del 90% de los niños vacunados
 con tres dosis consiguió niveles adecuados de anticuerpos. En los estudios de tipo A, un
 mínimo del 81,2% de los niños tuvo anticuerpos protectores para el serotipo 6B tras tres dos
is de vacuna PCV10, en comparación con el 53,6% después de dos dosis. En los estudios
 de tipo B, la menor proporción de niños con anticuerpos protectores frente al serotipo 6B fue
 del 49% tras tres dosis de PCV10, frente al 45% alcanzado tras dos dosis. En los estudios
 tipo A, la mayor diferencia observada fue para el serotipo 6B, con –49,4% (intervalo de
 confianza del 95% [IC 95%]: –66 a –32,9), seguido del serotipo 23F con –23,9%(IC 95%: –37,2 a –16,6). Para el serotipo 6A incluido en la vacuna PCV13, la diferencia fue de –15,4% (IC 95%: 20,6 a –10,3). Para el resto de
 los serotipos la diferencia fue menor del 10%. En los estudios tipo B, la mayor diferencia fue 
para el serotipo 6B, con –20,3% (IC 95%: –36,1 a –4,6) seguido del serotipo 23F, con
 –19,7% (IC 95%: –32,8 a –6,5). Para el resto de los serotipos, la diferencia fue menor del
 10%. En dos estudios se valoró el nivel de anticuerpos protectores al año de vida; en uno
 se encontró una diferencia significativa solo para el serotipo 14 y en otro estudio con la
 vacuna PCV 10, para los serotipos 1,4 y 18C. La heterogeneidad fue muy alta (I2 superior al
 90%; p < 0,001) entre estudios y entre serotipos.
Conclusión: la pauta de primovacunación con dos dosis durante el primer año de vida con
 la vacuna antineumocócica conjugada ofrece una adecuada protección en la mayoría de
 los niños, salvo para los serotipos 6B y 23F, en los que la protección podría quedar
 reducida.
Conflicto de intereses: tres de los autores han recibido en alguna ocasión honorarios o
 gratificaciones de Wyeth y GlaxoSmithKline (laboratorios fabricantes de la vacuna
 antineumocócica). Los otros dos autores declaran no tener conflicto de intereses.
Fuente de financiación: no consta.

Comentario Crítico

Justificación: según estimaciones de la OMS, en el año 2000 la enfermedad invasiva por
 neumococo (EIN) –el 95% en forma de neumonía– causó la muerte de 800 000 niños
 menores de cinco años1. Desde entonces, la vacuna conjugada heptavalente ha disminuido
 la morbimortalidad por EIN por los serotipos vacunales y se han desarrollado nuevas
 vacunas, la decavalente (PCV10) y la tridecavalente (PCV13), capaces de cubrir hasta el
 74% de los serotipos que producen EIN en los países donde se genera una mayor
 mortalidad2. A pesar del impulso estratégico y económico que han supuesto el Plan de
 Acción Mundial frente a la Neumonía y la alianza GAVI, con el inicio de la vacunación en
 países desfavorecidos, en el año 2008 la neumonía era una de las tres primeras causas de
 mortalidad en países de renta baja3. Por ello, los estudios sobre estrategias de vacunación
 eficaces que puedan disminuir los costes estarían justificados.
Validez o rigor científico: esta revisión sistemática define correctamente la población, 
las intervenciones comparadas y el resultado, aunque la medida de efecto elegida es una
 variable intermedia sujeta a gran variabilidad. La búsqueda de estudios clínicos no se
 realizó en las bases de datos que incorporan estudios de Latinoamérica o África, no se 
detallaron los descriptores y se emplearon límites de idioma y fecha de publicación. Se 
incluyeron estudios no publicados con datos proporcionados por las compañías 
proveedoras de las vacunas, pero no se realizaron búsquedas suplementarias. Todo lo
 anterior puede conllevar un sesgo de selección. Participaron dos investigadores
 independientes y no se realizó un listado de los datos seleccionados ni hubo cegamiento
 en su extracción. No consta una valoración metodológica de los estudios primarios
 obtenidos, por lo que pudieron incluirse estudios de diferente calidad metodológica.
La heterogeneidad entre estudios fue muy elevada (I2 superior al 75%), sin que se realizara
 un análisis sobre sus posibles causas, por lo que las estimaciones agrupadas podrían ser
 imprecisas.
Importancia clínica: la respuesta en la medida de anticuerpos, superior al 90%, es similar
 con las dos pautas, con una diferencia inferior al 10% en la mayoría de los serotipos, salvo
 para los serotipos 6B y 23 F. Scott et al.4 realizaron otra revisión sistemática valorando la
 misma comparación sin las limitaciones metodológicas de sesgo de selección comentadas.
 La búsqueda bibliográfica fue más exhaustiva, incluyeron cuatro de los EC de Rückinger et
 al. y valoraron la calidad metodológica. Sus resultados son coincidentes en cuanto a la
 existencia de pequeñas diferencias a favor de la pauta de tres dosis para la mayoría de los
 serotipos, excepto el 6B y el 23F. La importancia cualitativa de esas diferencias va a 
depender del perfil de serotipos existentes en cada región y su implicación en la 
enfermedad grave. A falta de datos sobre eficacia clínica, la decisión sobre la pauta más 
apropiada va a depender de estimaciones de coste-efectividad. Hay estudios económicos 
con las nuevas vacunas que concluyen que la vacunación es coste-efectiva con tres dosis5 
y que el coste-efectividad es superior con la vacuna 13-valente frente a la 10-valente6.
Aplicabilidad en la práctica clínica: la pauta de primoinmunización con dos dosis frente a
 neumococo podría ser una alternativa inmunógena y coste-efectiva, tanto en nuestro
 medio5 como en países de menor renta6, aunque ello dependerá del perfil de los serotipos
 implicados en cada región. En nuestro medio, este esquema vacunal ya se ha implantado
 en algunas comunidades autónomas (Madrid, España)7. Sería pertinente el desarrollo de
 estudios sobre el impacto de la nueva estrategia vacunal en la disminución de la EIN y la
 planificación de estudios económicos previos a su implantación.
Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

Cómo citar este artículo

Fernández Rodríguez M, Orejón de Luna G. ¿Podemos ahorrarnos una dosis de vacuna neumocócica en el primer año de vida? Evid Pediatr. 2012;8:17.

Bibliografía

  1. OMS. UNICEF. Banco Mundial. Vacunas e inmunización: situación mundial, tercera edición. Ginebra, Organización Mundial de la Salud; 2010.
  2. Gimeno Díaz de Atauri Á, Rivas Juesas C. Las vacunas antineumocócicas disponibles podrían aportar cobertura para la mayor parte de los casos de enfermedad neumocócica invasiva en todos los continentes. Evid Pediatr. 2011;7:14.
  3. Estadísticas sanitarias mundiales 2011. Organización Mundial de la Salud. Ginebra: OMS; 2011.
  4. Scott P, Rutjes AW, Bermetz L, Robert N, Scott S, Lourenço T et al. Comparing pneumococcal conjugate vaccine schedules based on 3 and 2 primary doses: systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2011;29:9711-21.
  5. Díez-Domingo J, Ridao-López M, Gutiérrez-Gimeno MV, Puig-Barberá J, Lluch-Rodrigo JA, Pastor-Villalba E. Pharmacoeconomic assessment of implementing a universal PCV-13 vaccination programme in the Valencian public health system (Spain). Vaccine. 2011;29:9640-8.
  6. Bolaños Díaz R, Mezones-Holguín E, Fiestas Solórzano V, Suárez Moreno V, Sanabria C. Evaluación económica de las vacunas hepta-, deca- y trece-valente para la prevención de neumonía asociada al Streptococcus pneumoniae en niños menores de 5 años en el Perú. Lima: INS-UNAGESP; 2011.
  7. Comité Asesor de Vacunas Comunidad de Madrid. Informe del Comité Asesor de Vacunas de la Comunidad de Madrid sobre la transición de la vacunación antineumocócica infantil. Madrid: Servicio Madrileño de Salud; 2010.


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27 enero, 2012

Economic and clinical evaluation of a catch-up dose of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children already immunized with three doses of the 7-valent vaccine in Italy


Boccalini S, Azzari C, Resti M, Valleriani C, Cortimiglia M, Tiscione E et al. Economic and clinical evaluation of a catch-up dose of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children already immunized with three doses of the 7-valent vaccine in Italy.Vaccine.2011;28;29:9521-8. D.O.I.: 10.1016/j.vaccine.2011.10.013.

Revisores: Ochoa Sangrador C1, Andrés de Llano JM2

1Servicio de Pediatría. Hospital Virgen de la Concha. Zamora (España).
2Servicio de Pediatría. Hospital General del Río Carrión. Palencia (España). 
Correspondencia: Carlos Ochoa Sangrador. Correo electrónico: cochoas@meditex.es
Fecha de recepción: 23/01/2012   Fecha de aceptación: 24/01/2012   Fecha de publicación: 26/01/2012   

Resumen Estructurado

Objetivo: realizar una evaluación clínica y económica de la administración de una dosis
adicional de puesta al día de la vacuna 13-valente en niños de hasta cinco años.
Diseño: análisis de coste-efectividad y coste-utilidad.
Emplazamiento: el entorno del estudio fue tanto hospitalario como en Atención Primaria
 desde la perspectiva del sistema de salud.
Población de estudio: población residente en la provincia de , a 1 de enero de 2010, agrupada por tramos de edad, previamente inmunizada con vacuna 7-valente. Se utilizaron registros del Instituto Nacional de Estadística y registros de un hospital pediátrico de Florencia. Las tasas de hospitalización, costes y mortalidad fueron extraídas de estudios italianos. Los parámetros clínicos y epidemiológicos usados en el modelo principal incluían la eficacia de la vacuna frente a hospitalización por meningitis/sepsis, neumonías hospitalarias y ambulatorias.
Intervención: se evaluaron cuatro posibles estrategias para ponerse al día con la vacuna 13-valente (menores de 24, 36, 48 y 60 meses). Se utilizó un modelo matemático de simulación ya desarrollado para estimar el impacto de la transición de los programas de inmunización.
Medición del resultado: se estimó el impacto en un periodo de 5,5 años tras la inmunización, considerando como resultados de infección por S. pneumoniae:hospitalización por meningitis/sepsis, neumonías bacteriémicas hospitalizadas (complicadas y no complicadas), neumonías no bacteriémicas ingresadas y neumonías ambulatorias. Se asumió la eficacia de ensayos clínicos con vacuna 7-valente (94% para meningitis neumocócica, 87,5% para neumonías hospitalizadas y 20,5% para neumonías ambulatorias). Se calculó el número de casos evitados por tipo de enfermedad neumocócica, el número de muertes evitadas y años de vida ganados, los costes para el tratamiento de la casos prevenidos, el coste de la vacunación, el coste promedio por caso evitado y el coste por año de vida ganado. El análisis no tuvo en cuenta los costes directos no médicos ni los indirectos asociados a la pérdida de productividad. Se realizó un análisis de sensibilidad para coberturas de vacunación, coste de la vacuna, incidencia de las enfermedades neumocócicas, tasas de letalidad y cobertura de serotipos.
Resultados principales: las muertes evitadas con el rescate hasta los 24 meses de edad serían 2,5 por 100 000 niños, que ascenderían, con la ampliación hasta los 60 meses de edad, a 6,6 por 100 000. Los años de vida ganados en este programa hasta los 24, 36, 48 y 60 meses de edad serían 191, 322, 423 y 483 por cada 100 000 niños. El coste medio por caso evitado hasta los 24 meses de edad fue 1674 euros, aumentando a 2522 euros al ampliar hasta los 60 meses. El coste por año de vida ganado fue de 12 250 euros para los niños hasta 24 meses de edad y de 22 093 euros para los niños hasta 60 meses.
Conclusión: vacunar a los niños de hasta 24 meses de edad con un programa de rescate con vacuna neumocócica 13-valente está justificado desde el punto de vista económico. Extenderlo a menores de 60 meses de edad, también está justificado tanto desde el punto de vista económico como clínico.
Conflicto de intereses: los autores declaran la ayuda del laboratorio Pfizer Italia S.r.l.
Fuente de financiación: El trabajo ha sido financiado por Pfizer Italia S.r.l.

Comentario Crítico

Justificación: la generalización de la vacuna neumocócica conjugada en la primera infancia ha permitido reducir el riesgo de infección neumocócica grave. Existe suficiente evidencia sobre la eficacia de la vacuna 7-valente para prevenir infecciones graves, fundamentalmente sepsis y meningitis, aunque la efectividad a medio-largo plazo podría verse reducida por cambios espontáneos o inducidos en el perfil de serotipos. La disponibilidad de nuevas vacunas con mayor cobertura de serotipos ofrece una oportunidad para mejorar la prevención. Para plantear la conveniencia de realizar una campaña de rescate con estas vacunas en población previamente vacunada interesa establecer su coste-efectividad y su coste-utilidad.
Validez o rigor científico: el planteamiento del estudio está bien formulado en cuanto a la intervención evaluada, las medidas de resultado consideradas (coste por episodio evitado, coste por año de vida ganado) y la perspectiva (sistema sanitario). Las estimaciones de costes no se detallan, aunque se refieren a trabajos del mismo entorno que se citan. Sin embargo, las estimaciones de efectividad no están correctamente justificadas. Se ha asumido la eficacia observada en ensayos clínicos de la vacuna 7-valente en población menor de dos años1,2, para un programa de rescate, del que solo se disponen estudios de inmunogenicidad y seguridad, sin justificarse la aplicabilidad de las cifras de efectividad elegidas. Por ejemplo, no se ha valorado la menor eficacia a partir del primer año de vida o las diferencias de eficacia según serotipos2. Esta asunción puede resultar especialmente crítica en cuanto a la eficacia asumida para neumonías ambulatorias (que influirá en el coste por episodio evitado) y para la reducción de mortalidad (no detallada y que influirá en el coste por año de vida ganado). Se ha realizado un ajuste temporal y un análisis de sensibilidad, en el que se explora el efecto de variaciones en varias asunciones del modelo, pero no en las de efectividad.
Importancia clínica: se ha estimado que una campaña de rescate con vacuna antineumocócica 13-valente en niños menores de 60 meses previamente inmunizados frente a siete serotipos permitiría evitar un episodio de infección neumocócica a un coste de 2522 euros. Para juzgar la importancia clínica de esta estimación debería haberse especificado el coste para evitar episodios graves (sepsis/meningitis y neumonías bacteriémicas), presumiblemente mayor. En cuanto al coste por año de vida ganado (22 093 euros), si aceptamos las asunciones de eficacia planteadas en el estudio, estaría bajo el umbral de los 30 000 euros (aceptado para otras intervenciones). No obstante, creemos que las asunciones realizas en cuanto a la reducción de la mortalidad de la campaña de rescate (no demostrada) podrían verse comprometidas por variaciones en la efectividad o cambios en el perfil epidemiológico de serotipos. Un estudio referido a Estados Unidos, que consideraba la prevención de otitis (no contemplada en este estudio) ha estimado un coste de la campaña hasta 60 meses por año de vida ajustado por calidad de 73 564 dólares (solo resultaban rentables las estimaciones en las que se asumía la existencia de protección indirecta sobre población no vacunada)3.
Aplicabilidad en la práctica clínica: las estimaciones aquí referidas al sistema sanitario italiano podrían ser adaptables a nuestro entorno, ajustándolas con datos epidemiológicos propios. Si las estimaciones fueran similares en nuestro entorno parece lógico plantearse la oportunidad de realizar una campaña de rescate, aunque, a falta de estudios de eficacia (no previsibles), deberá supeditarse a su competencia con la financiación de otras intervenciones en función de su coste-utilidad. En este sentido, interesaría saber, mediante la realización de nuevos estudios, si variaciones en las asunciones de eficacia de la intervención o en el perfil de serotipos podrían comprometer su utilidad.
Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

Cómo citar este artículo

Bibliografía

  1. Black S, Shinefield H, Fireman B, Lewis E, Ray P, Hansen JR et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000;19:187-95.
  2. Black SB, Shinefield HR, Ling S, Hansen J, Fireman B, Spring D et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:810-5.
  3. Rubin JL, McGarry LJ, Strutton DR, Klugman KP, Pelton SI, Gilmore KE et al. Public health and economic impact of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) in the United States.Vaccine. 2010;28:7634-43.

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