Evidencias Medicas : Cuándo están indicados los betabloqueantes en los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica?Medicina General y Familiar

José María Lobos Bejarano, José Carlos del Castillo Rodríguez
Grupo de Trabajo E. Cardiovascular de la semFYC. Madrid.

ESCENARIO CLÍNICOLa insuficiencia cardíaca (IC) crónica es un síndrome clínico que supone una elevada morbimortalidad a pesar de los significativos avances en el tratamiento farmacológico a expensas de agentes que modulan la respuesta neurohormonal (inhibidores de la de enzima de conversión de la angiotensina [IECA], betabloqueantes [BB] y antagonistas de la angiotensina o la aldosterona). Los BB, clásicamente contraindicados en la IC, han demostrado un beneficio clínico y pronóstico al menos de tanta magnitud como los IECA y en todo caso aditivo a éste, en un amplio espectro de pacientes con IC por disfunción sistólica. Por tanto, actualmente las principales Guías de Práctica Clínica (1) los incluyen como uno de los pilares del tratamiento de la IC crónica. Sin embargo, falta por dar el paso crucial, de los ensayos clínicos y las recomendaciones basadas en la evidencia disponibles al mundo real, donde actualmente existe una gran infrautilización de estos agentes.
BÚSQUEDA DE EVIDENCIAS

Se han revisado los ensayos clínicos con más de 1.000 pacientes y un diseño apropiado (prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego) para evaluar el tratamiento con BB en pacientes con IC por disfunción sistólica (fracción de eyección [FE] deprimida) y objetivos de morbimortalidad. Se han utilizado como descriptores heart failure y β-blockers (β-blocking agents). Se ha revisado la base de datos Medline en Embase.

Se han identificado algunos metaanálisis previos relativamente recientes sobre el efecto clínico de los BB en la IC pero ninguno de ellos llegó a incluir los grandes ensayos con BB y objetivos de morbilidad y mortalidad total, como el CIBIS-II (2) y el MERIT-HF (3), con cerca de 7.000 pacientes entre ambos.

Se han seleccionado un total de seis ensayos, cinco comparando un BB con placebo, además del tratamiento convencional de la IC y uno comparando entre sí dos BB (metoprolol y carvedilol) (tabla 1). Se ha seleccionado para esta revisión el metaanálisis más reciente (que incluye un total de 10.135 pacientes en 22 ensayos, publicados entre 1966 y julio de 2000). No se han incluido para este análisis ensayos sobre disfunción ventricular asintomática ni ensayos que incluyeran pacientes con FE preservada (disfunción diastólica).
VALORACIÓN CRÍTICAComentario

Existe una evidencia amplia y consolidada que justifica sobradamente el tratamiento con BB en la IC sistólica, si bien conviene hacer algunas consideraciones. Hasta el momento, sólo cuatro BB han demostrado resultados favorables en los grandes ensayos (carvedilol, metoprolol, bisoprolol y más recientemente el nebivolol en pacientes ancianos, ensayo SENIORS) en términos de reducción de mortalidad, mientras que otros BB no han mostrado beneficio (4,5). Por tanto, no parece que exista efecto de clase de los BB en la IC como sucede en la cardiopatía isquémica o en la hipertensión arterial (HTA). El BB del que se ha obtenido una mayor evidencia y en mayor número de pacientes ha sido el carvedilol, un BB con unas características especiales como son el bloqueo beta-1 y beta-2 (por tanto, no cardioselectivo) y un bloqueo alfa-1 adicional (efecto vasodilatador periférico) y propiedades antioxidantes (7). Se ha postulado que este triple bloqueo adrenérgico podría ser la base para los mejores resultados clínicos. El carvedilol es el único BB probado en cualquier clase funcional de la IC (de I a IV) incluyendo pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática postinfarto (8).

De hecho, en el ensayo COMET (9), recientemente publicado, el único ensayo que ha enfrentado directamente a dos BB distintos, el carvedilol ha mostrado mejores resultados que el metoprolol (un BB beta-1 selectivo) para reducir la mortalidad por cualquier causa en pacientes con IC sistólica (FE < 0,35 en clase funcional II-IV) en un 34% (riesgo relativo [RR], 0,83, intervalos de confianza [IC] del 95%, 0,74-0,93, p < 0,0017).

Los BB han mostrado beneficio independientemente del grado de depresión de la función sistólica, de la edad o sexo, de la etiología de la IC (isquémica o no isquémica) y de otros tratamientos farmacológicos (ácido acetilsalicílico, IECA, digoxina, diuréticos). Algunas dificultades se han señalado para la implementación de los BB en la práctica clínica real, por ejemplo, que el perfil de los pacientes incluidos en los ensayos es diferente (pacientes mayores y con más comorbilidad en la práctica). Sin embargo, este hecho no debería disuadir al clínico a la hora de decidir administrar este tratamiento, que ha mostrado que su beneficio clínico se extiende a los subgrupos de pacientes mayores de 65 años, a la mujer (representada en más del 20% en los ensayos) y a pacientes de mayor riesgo, como los pacientes diabéticos, que han mostrado un beneficio adicional que los no diabéticos (10).

Un problema real es identificar a los pacientes con una auténtica disfunción sistólica (el 40% de los pacientes con síndrome clínico de IC presentan una FE conservada). Antes del inicio del tratamiento con BB, es necesario documentar mediante alguna prueba objetiva la disfunción ventricular sistólica (FE < 0,40-0,45). Sin embargo la mala accesibilidad de la ecocardiografía desde atención primaria o el retraso en su realización puede dificultar el reconocimiento de estos pacientes.

Adicionalmente, los BB han estado clásicamente «contraindicados» en la IC, debido a su inicial y transitorio efecto inotropo negativo. Esto hace que muchos pacientes empeoren clínicamente al principio (retención hidrosalina, hipotensión, bradicardia).

Los BB exigen una titulación muy cuidadosa de la dosis, lentamente progresiva, con incrementos graduales en función de la tolerancia del paciente (tabla 2). A menudo, el paciente empeora sintomáticamente al principio y requiere ajuste de las dosis de diuréticos y/o IECA. Unicamente el 60-70% de los pacientes de los ensayos alcanzaron la dosis diana de BB. Sin embargo, dosis menores también han demostrado un beneficio significativo, por lo que hay que intentar llegar a la máxima dosis tolerada. Dado que el beneficio clínico y pronóstico es aditivo a los IECA, deberíamos intentar la doble terapia antagonista neurohormonal como tratamiento de base de todos los pacientes con IC sistólica (FE deprimida) que no presenten contraindicaciones formales para el BB (tabla 3).

La bradicardia inducida por el BB no indica toxicidad sino efecto farmacológico. Frecuencias cardíacas entre 50 y 60, en reposo, a menudo son bien toleradas y no debe retirarse el fármaco sólo por esta causa. Si se presenta hipotensión durante la titulación del BB, debe intentar reducirse primero la dosis de IECA. Si aumenta la retención hidrosalina, aumentar la dosis del diurético, antes de valorar la retirada del BB.

Los efectos adversos de los BB a menudo han sido sobreestimados. Con los datos de los ensayos, únicamente la fatigabilidad, mareo-vértigo y la bradicardia han mostrado diferencias significativas respecto al placebo (sólo la bradicardia de forma consistente en los seis ensayos). No se han encontrado diferencias en la incidencia de depresión ni en la disfunción sexual (10).

En España, el uso de BB en la IC sistólica es muy bajo (15%), comparado con nuestro entorno europeo (40%) (11), proporción también distante de ser óptima, dado que el BB debería intentar introducirse con las debidas precauciones sugeridas en los ensayos (titulación cuidadosa de la dosis, paciente estable en situación de euvolemia, etc.) en la gran mayoría de los pacientes con IC sistólica (sin contraindicaciones) a no ser que existan motivos serios (intolerancia, imposibilidad de una titulación y de un seguimiento apropiado o negativa del paciente) para no usarlos. Recientemente ha sido publicado el estudio SENIORS, que demuestra que el tratamiento también es posible y beneficioso en personas mayores de 70 años, tanto con FE deprimida (disfunción sistólica) como con FE preservada (12).En la práctica clínica, en nuestro país, existen dificultades para la generalización del uso de los BB que convierten en una cierta paradoja su escaso uso frente a la cantidad y calidad de la evidencia disponible. El BB debería ser introducido por un médico clínico adiestrado en su uso (cardiólogo, internista, médico de familia) y no necesariamente en el ámbito hospitalario (el paciente debe estar bien estabilizado). Probablemente, el mejor modelo exija una coordinación estrecha entre los profesionales antes citados, incluyendo a la enfermera (controles de tensión arterial [TA] y frecuencia cardíaca [FC]) y al propio paciente (autocontrol diario del peso corporal) (10). En este contexto, está claro que el médico de familia tiene una posición idónea para la introducción y el seguimiento del BB en los pacientes con IC. A la vista de la evidencia acumulada (que incluye ya un número mayor de pacientes en ensayos con BB que con IECA), el médico de familia tiene una responsabilidad inequívoca en este contexto. Se necesita la colaboración estrecha con el cardiólogo o el internista para el comienzo de la terapia, y es muy probable que el tratamiento con BB en la IC ponga de manifiesto los déficit que actualmente existen en dicha coordinación. Pero esto no debería ser un motivo para privar a nuestros pacientes del sustancial beneficio de este tratamiento.

Tabla 1. Principales ensayos con betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica por disfunción sistólica

Estudio	Agente	Gravedad IC	Número de pacientes	Seguimiento medio	Dosis diana	Dosis media alcanzada	Reducción mortalidad global	Reducción hospitalización
US Carvedilol (7)	Carvedilol	Leve/moderada	1.094	6,5 meses	6,25-50 mg/12h.	45 mg	65%^a (p < 0,001)	27% (p = 0,036)
CIBIS-II (2)	Bisoprolol	Moderada/grave	2.647	1,3 años	10 mg/día	7,5 mg	34% (p < 0,001)	20% (p < 0,0006)
MERIT-HF (3)	Metoprolol CR/XL	Leve/moderada	3.991	1 año	200 mg/día	159 mg	34% (p = 0,0062)	18% (p = 0,004)
BEST (4)	Bucindolol	Moderada/grave	2.708	2 años	50-100 mg/12 h	152 mg	No significativo	8% (p = 0,08)
COPERNICUS (6)	Carvedilol	Grave	2.289	10,4 meses	25 mg/12 h.	37 mg	35% (p = 0,0014)	20% (p = 0,002)
SENIORS (12)	Nebivolol	Moderada/grave	2.128	21 meses	10 mg/día		12%^b (p = 0,21)

^a La mortalidad global no fue un objetivo principal definido al comienzo del ensayo.
^b El objetivo principal fue combinado: mortalidad por cualquier causa y hospitalización por causa cardiovascular.

Tabla 2. Dosis de betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica

Agente	Dosis inicio	Titulación	Dosis objetivo
Bisoprolol	1,25 mg/día	2,5, 5, 7,5 mg/24 h	10 mg/24 h
Carvedilol	3,125 mg/12 h	6,25, 12,5/12 h	25 mg/12 h
Metoprolol CR/XL	12,5 mg/día	25, 50, 100, 150 mg/día	200 mg/día
Nebivolol	1,25 mg/día	2,5, 5, 7,5 mg/24 h	10 mg/24 h

Tabla 3. Contraindicaciones y precauciones de uso de los betabloqueantes en la insuficiencia cardíaca crónica

Contraindicaciones:

Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado.
Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con hiperreactividad bronquial y que requiere tratamiento con broncodilatadores.
Bradicardia < 50 lpm (sin marcapasos).
Hipotensión sintomática o TA sistólica < 85 mm Hg.
IC desestabilizada.

Precauciones/consideraciones especiales:

Utilizar con precaución en pacientes con EPOC, diabetes en tratamiento insulínico o arteriopatía periférica o depresión ligera.
Los pacientes de especial alto riesgo presentan un potencial beneficio significativamente mayor que los de riesgo intermedio o bajo.
Puede intentarse su uso valorando riesgo/beneficio y con las precauciones debidas en pacientes con hipotensión asintomática (TA < 100 mm Hg sin síntomas clínicos), bradicardia sinusal (entre 50-60 lpm) aunque previsiblemente las dosis toleradas serán bajas.

BIBLIOGRAFÍA

1. Gomberg-Maitland M, Baran D, Fuster V. Treatment of congestive heart failure: guidelines for the primary care physician and the heart failure specialist. Arch Intern Med 2001;161:342-352.

2. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomizad trial. Lancet. 1999; 353: 9-13.

3. Effects of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-7.

4. The Beta-Bloker Evaluation Survival Trial Investigators (BEST). A trial of the beta-bloker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1659-1667.

5. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blokers in congestive Heart Failure. A Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001; 134: 550-560.

6. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P et al for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-1658.

7. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med. 1996;334:1349–1355.

8. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001;357:1385–1390.

9. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M. et al for the COMET Inveatigators. Comparison of Carvedilol and Metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trail (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13.

10. Gheorghiade M, Colucci WS, Swedberg K. ß- Blockers in Chronic Heart Failure. Circulation. 2003;107:1570-1575.

11. Cleland JGF, Swedberg K, Follath et al. The EuroHeart Failure survey programme- a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Eur Heart J 2003; 24: 442-463.