Introducción
Es de suma importancia tener un sistema de vigilancia de efectos adversos a vacunas (EAV). En la siguiente presentación se analizará el sistema de vigilancia de EAV disponible en Chile: cómo funciona, qué información aporta y qué utilidad tiene esa información. Además se describirá la experiencia que existe en otros países, como Estados Unidos, Australia e Inglaterra para discutir si cumplen con las características de un sistema adecuado y si son realmente útiles.
Las vacunas constituyen una medida preventiva fundamental y de alta eficacia en un gran número de enfermedades, como se demuestra en una publicación del Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR), de 1997, en la que se describe el número máximo de casos anuales que se ha descrito para cada enfermedad prevenible mediante vacuna y se compara esta cifra con la que se comunicó en 1997, con el cálculo del porcentaje de cambio: se puede ver que la reducción del número de casos ha sido notable. En cambio, el número de EAV que se notificaron en 1997 supera al total de casos de enfermedad, lo que hace que surjan interrogantes sobre la seguridad de las vacunas (Tabla I).
Es importante conocer los problemas que pueden ocasionar las vacunas; de otro modo se puede producir una pérdida de confianza de la población. Ejemplos de esto son situaciones que ocurrieron en Japón e Inglaterra con la vacuna contra difteria, tétanos y pertussis (DPT) a cepa completa: debido a efectos adversos que se presentaron, dicha vacuna se interrumpió por un tiempo y de inmediato hubo un repunte en las tasas de estas tres patologías. Esto demuestra que cuando las tasas de enfermedad son bajas, la población se preocupa más por los efectos adversos de las vacunas y ante cualquier indicio de éstos, deja de asistir al vacunatorio.
Sistema de vigilancia de EAV
Los objetivos del sistema de vigilancia de EAV son: asegurar altos estándares de seguridad en vacunas; monitorizar el empleo de las vacunas y evaluar la causalidad, es decir, si el evento adverso se relaciona con el producto o la persona tiene predisposición a dicho efecto adverso; realizar vigilancia posterior a la introducción de una nueva vacuna en el mercado (post-marketing), para detectar posibles efectos adversos no conocidos; y prevenir la pérdida de confianza por parte de la población, ya que ésta puede llevar a una disminución de la cobertura y posterior retorno a las epidemias o pandemias.
Los puntos clave en este tema son: no existe una vacuna ideal, es decir, que proteja a todos los vacunados y que sea totalmente segura en todos ellos; la mayoría de los EAV son leves y transitorios; la mayor parte de los EAV que se comunican tienen una relación temporal, pero en la gran mayoría de los casos no son causados por la vacuna, sino que corresponden a una coincidencia o a un error de administración; finalmente, es importante recordar que no es posible prever el desarrollo de un evento adverso leve o grave, aunque el observar las contraindicaciones puede minimizarlos.
Los eventos adversos graves incluyen: fallecimiento del paciente, amenaza de la vida, hospitalización o prolongación de la hospitalización, incapacidad persistente y/o asociación con anomalías congénitas o defectos de nacimiento.
Los sistemas de vigilancia pueden ser de dos tipos: vigilancia pasiva, basada en un sistema de reporte espontáneo, que es lo que habitualmente se realiza en Chile; y vigilancia activa, que consiste en un seguimiento activo a largo plazo posterior a la vacunación y se efectúa con muy pocas vacunas.
Vigilancia de eventos adversos a vacunas en Chile
El sistema de vigilancia de eventos adversos asociados a vacunas se implementó en Chile en 1994. Los reportes los realizan fundamentalmente las enfermeras que están a cargo del Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI); por ejemplo, si en un hospital se diagnostica un caso de Guillain Barré, lo más probable es que sea causado por la vacuna anti-influenza, por lo que la enfermera encargada del programa revisa la ficha para recoger los datos pertinentes y realiza la visita domiciliaria al paciente para analizar su hábitat y determinar si existe una relación de causalidad. Cada año se reportan 40 a 60 casos; la información se recibe a nivel del PAI central, en el Ministerio de Salud (MINSAL).
Los eventos adversos graves se manejan en forma muy cautelosa, manteniendo el contacto con el tratante hasta que se llega a una resolución, por ejemplo, estudiar la información a nivel local para determinar la causalidad. Es importante establecer quién va a entregar la información, el médico tratante o la enfermera y que se alerte a los encargados frente a un aumento de la notificación de eventos adversos de ciertos lotes. Muchas veces esta información no se publica.
La ficha de reporte de EAV en Chile consigna, en primer lugar, información general de quien notifica e información general del paciente; luego, el nombre de la vacuna, la reacción adversa (manifestaciones locales y generales), los datos de la hospitalización e información adicional. Se deben consignar las manifestaciones generales observadas, entre las cuales se describen artralgias, convulsiones, encefalitis, reacciones alérgicas inmediatas, episodio de hipotonía hipo-respuesta, llanto persistente, parálisis, shock y lipotimia.
Experiencia en Estados Unidos: VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System)
En los Estados Unidos, comunicar ciertos efectos adversos de las vacunas es obligatorio por ley y se contemplan compensaciones económicas para las víctimas. Los reportes pueden ser efectuados tanto por los médicos y el personal de salud como por la industria, los pacientes y los padres de los niños. Posteriormente los eventos son codificados de acuerdo con la terminología médica y se envían en un formulario con correo prepagado. Se otorga asistencia telefónica a través de un número gratuito y se hace un seguimiento activo de los casos graves a través del Center for Disease Control and Prevention (CDC). Los datos están disponibles para el público en Internet, es decir, cualquier persona puede saber si una vacuna presenta o no algún problema. El formulario de reporte de VAERS permite obtener todos los datos relacionados con eventos adversos de vacunas, tanto de programa como extraprogramáticas. También se encuentran listados de los eventos adversos más frecuentes para cada vacuna y el período post-vacuna en que se suelen presentar (Tablas II y III).
La experiencia del sistema VAERS en los Estados Unidos indica que al año 2002 se habían recibido más de 140.000 reportes de eventos adversos desde que se inició el sistema, es decir, más de 10.000 reportes por año. En el período 1991-2001 se administraron 1,9 billones de vacunas y la principal fuente de los reportes fue la industria manufacturera (42%), seguida por el personal de salud (30%), los padres o pacientes (7%) y los departamentos de salud (12%). En cuanto a la edad de los afectados, 45% eran menores de 5 años. En 39% de los casos el paciente había recibido más de una vacuna. Los eventos adversos fueron graves en 12% de los casos.
En una publicación de Pediatricsdel año 2004 se analizaron 166 reportes de EAV secundarios a vacuna anti-influenza en niños menores de dos años de edad, de los cuales 63% tenía más de una vacuna. Los eventos adversos reportados fueron: fiebre, 35%; rash, 25%; convulsiones, 17% y reacción en el sitio de inyección, 17%; se concluyó que los resultados apoyan la seguridad de la vacuna en menores de dos años, teniendo el cuidado de vigilar la aparición de convulsiones en los estados febriles (1). En otro artículo se comparó la vacuna DPT acelular con la DPT celular y se confirmó que la primera presenta menor tasa de eventos adversos que la celular (2). En cuanto al riesgo de alteraciones neurológicas después de la vacunación con DPT celular y acelular, que se producen principalmente por el componente pertussis de la vacuna, en un estudio de 2004, en el que se comparó 10,3 millones de dosis de DPT celular con 52,6 millones de dosis de DPT acelular, se observó una reducción importante de todos los eventos adversos de tipo neurológico (3).
Con respecto a VAERS y vacuna contra rotavirus, es conocido el caso de la vacuna RotaShield, que se retiró del mercado debido a que en los estudios pre-licencia se describieron 10.054 casos de invaginación en vacunados y un solo caso en 4.633 controles. El comité del programa de inmunización americano, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomendó la vigilancia posterior a la licencia, es decir, cuando la vacuna estaba a la venta. Se analizaron precozmente los datos del VAERS y se inició la investigación que culminó con el retiro de la vacuna.
Experiencia en sistemas de vigilancia de EAV en el mundo
En Canadá se implementó un sistema de vigilancia en 1987, a través de un formulario con casilleros a chequear, en el que se incluye la definición de caso. Esto se complementó con un sistema de vigilancia activa de las hospitalizaciones por efectos adversos que se denominó IMPACT (Immunization Monitoring Program Active), a partir de 1990.
En Inglaterra, la farmacovigilancia se realiza con base en la “Yellow Card Squeme”, que se diseñó para facilitar el reporte de reacciones adversas a drogas y vacunas; existe un Comité de Seguridad en Medicinas que maneja el sistema, en conjunto con la Agencia de Control de Medicinas; se aplica el triángulo negro (black triangle) para las nuevas drogas y vacunas, que requieren vigilancia intensiva y una tarjeta amarilla simple (yellow card) para las drogas y vacunas cuya seguridad está bien establecida (Fig. 1).
Click para ampliar | Figura 1. Yellow Card Squeme para reporte de reacciones adversas a drogas y vacunas (Inglaterra) |
En Italia, el sistema de vigilancia se inició en 1993 y en una revisión que se publicó en 2005 se encontró que había 3.023 reportes de 5.386 eventos adversos (4).
En Australia se implementó un sistema de vigilancia de eventos adversos entre los años 2002 y 2003; en 2004 se habían recogido 1.744 reportes, con 9% de EAVB graves y 9 muertes, pero sin relación causal con la vacuna. El evento adverso más frecuente fue la reacción en el sitio de la inyección de la DTP acelular y la vacuna con mayor número de reacciones adversas comunicadas fue la antimeningocócica C (5).
La EUVAX (European Union Vaccinovigilance) es uno de los Sistemas Globales de Vigilancia de eventos adversos que existen en el mundo; incluye a la Unión Europea más Suiza y Noruega, lo que permite la comparación de eventos adversos entre países.
La OMS (Organización Mundial de la Salud) desarrolló una guía para implementar el monitoreo de EAV que tiene como objetivos la detección de errores programáticos y facilitar la respuesta rápida y la conformación de equipos de evaluación frente a brotes de eventos adversos graves o muertes. En 1997, 14% de los países con programa ampliado de inmunización había implementado este sistema de vigilancia.
La OMS y la UNICEF (Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia) crearon, en 2003, una red de seguridad de vacunas, para obtener información confiable y contar con un comité de evaluación de seguridad.
VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System)
VAERS provee información que reafirma el perfil de seguridad de vacunas recientemente licenciadas, como por ejemplo: vacuna varicela (Wise et al. JAMA 2000); pertussis acelular (Braun et al. Pediatrics 2000); hepatitis B en RN y lactantes (Niu et al. PIDJ 1996); hepatitis A (Niu et al. Clin Infect Dis 1998) e influenza en niños menores de 2 años (McMahon, Pediatrics 2004).
El principal objetivo de VAERS es la detección de aumentos o disminuciones de EA conocidos, como la desaparición de polio asociada a vacuna al cambiar a polio inactivada y la reducción de EAV por pertussis al cambiar a la forma acelular. También es útil para detectar eventos adversos infrecuentes, como la invaginación intestinal en la vacuna contra rotavirus, la enfermedad viscerotrópica asociada a la vacuna contra la fiebre amarilla que se aplica a viajeros que se dirigen hacia zonas endémicas y la miocarditis y eventos isquémicos cardiacos asociados a la vacuna contra la viruela.
A través de VAERS, la FDA (Food and Drug Administration) monitoriza la seguridad por lotes que salen al mercado, a través de una revisión semanal de eventos adversos graves que realizan oficiales médicos de este organismo; cualquier cluster o sumatoria de eventos similares se investiga. En Chile, esta labor debería ser realizada por el Instituto de Salud Pública, pero aún no se implementa.
VAERS permite identificar factores de riesgo para eventos adversos; por ejemplo, en el caso de la vacuna contra la fiebre amarilla y la enfermedad viscerotrópica está la edad avanzada como factor con relación causal y el síncope post vacuna se produce con mayor frecuencia en adolescentes y adultos jóvenes, por lo que se recomienda observar del paciente por al menos 15 minutos después de la administración.
VAERS también permite efectuar estudios de causalidad; de esta forma se ha demostrado que existe una relación causal entre edema con cianosis o púrpura y la vacuna contra Haemophylus influenzae tipo b (Hib), y que no existe relación entre muerte súbita y DTP; enfermedades desmielinizantes y vacuna anti-hepatitis B; Crohn y autismo y vacuna trivírica; y autismo y timerosal en vacunas que fueron descartadas (6).
Entre las limitaciones de VAERS, la primera es que existe subnotificación, debido a que la eficiencia de los reportes es muy variable y depende del equipo de salud que aplica el sistema. Esta subnotificación alcanza a 72% para la polio asociada a vacuna oral, 1% para los exantemas post vacuna MMR y 50% para la invaginación por vacuna contra rotavirus; es mayor en vacunas nuevas; está influenciada por la publicidad y su principal causa es la falta de definiciones claras de caso. Esto se agrava por el hecho de que las manifestaciones no son claras, la madre por lo general no las relata bien y los sistemas de códigos tienen limitaciones. El cálculo de las tasas de incidencia de efectos adversos es inexacto debido a que no todos estos eventos se reportan, por lo tanto, no es posible conocer el denominador exacto. Tampoco se puede obtener la “tasa de reporte”, que es el número de EA reportados/dosis distribuidas, porque la información sobre las dosis distribuidas no es igual al número de personas vacunadas y el sistema no entrega información por grupos etarios ni por lotes. De igual forma, el riesgo relativo, que es la razón entre las tasas de incidencia, no es posible de calcular (7).
En VAERS, los errores comunes son: considerar reportes de eventos adversos como casos identificados de muertes e injurias causados por las vacunas, cuando en realidad la mayoría de los reportes corresponden a una relación temporal y para establecer la causalidad se requiere un investigación acuciosa. Otro error es atribuir ciertos eventos adversos relacionados a grupos etarios, como por ejemplo, los trabajadores de la salud que reciben la vacuna anti hepatitis B y esclerosis múltiple, o la muerte súbita y la vacunación en el primer semestre de vida, lo cual es muy difícil de demostrar, de modo que se deben considerar solamente como señales de que se necesitan investigaciones clínicas o epidemiológicas, idealmente estudios controlados (7).
Características ideales de un sistema de vaccinovigilancia
Según los europeos y de acuerdo con una publicación de 2003, el sistema de vigilancia de vacunas ideal debe cumplir con los siguientes requisitos:
- Organización clara.
- Colaboración con autoridad regulatoria de drogas y programa de vacunación (PAI).
- Conocimiento del sistema por los profesionales de la salud.
- Formulario de reporte adecuado de notificación, qué y cómo notificar.
- Definiciones de caso que no sean ambiguas (8).
- Financiamiento suficiente.
- Personal competente a tiempo completo.
- Procedimientos operativos escritos para todas las acciones.
- Disponibilidad de datos confiables, tanto del número de vacunaciones como del tipo de antígeno y la procedencia de las dosis, con un recuento periódico de las mismas, sea semanal o mensual.
- Análisis regular de los reportes.
- Seguimiento adecuado y oportuno de señales, en especial en brotes de enfermedad.
- Disponibilidad de expertos en vaccinología.
- Análisis suplementarios de causalidad.
- Retroalimentación apropiada entre distribuidores y vendedores de vacunas y quienes reportan.
- Información disponible para la comunidad.
Los principales problemas que tienen los sistemas europeos de vigilancia de efectos adversos a vacunas están: falta de personal a tiempo completo; falta de financiamiento adecuado; falta de definiciones; falta de denominadores; falta de análisis adecuado y retroalimentación inapropiada o inexistente (9).
Conclusiones
El sistema de vigilancia de eventos adversos en vacunas en Chile tiene muchos aspectos por mejorar, entre ellos:
- Optimizar la información a reportar: definir qué se reporta, el formulario adecuado y las definiciones de caso.
- Mejorar la cobertura de los reportes.
- Establecer un mecanismo de respuesta: análisis de la información, existencia de un comité de expertos, adecuado seguimiento y evaluación de causalidad.
- Adecuada difusión de la información, en especial entre el personal que está a cargo de la vigilancia.
- Utilización efectiva de la información.
- Entre los aspectos legales, establecer la compensación por daños.
En el momento de implementar un sistema de vigilancia moderna y eficiente se deben considerar los factores negativos, es decir, la percepción de los daños; y se debe lograr una decisión política que implique financiamiento, organización y recursos humanos.
Referencias
- Adverse Events After Inactivated Influenza Vaccination Among Children Less Than 2 Years of Age: Reports From the Vaccine Adverse Reporting System, 1990-2003. McMahon et al. Pediatrics 2004
- Infant Immunization With Acellular Pertussis Vaccines in the United States: Assessment of The First Two Year´s Data From the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS). Miles et al. Pediatrics 2000
- Geier et al. Brain & Development 2004
- Zanoni et al. Vaccine 2005; 23: 2354-8
- Lawrence et al. Commm Dis Intell 2004
- European Union Vaccinovigilance
- Varricchio et al. PIDJ 2004
- Vaccinovigilancia Europa. Lankinen et al. Research 2003
- Lankinen et al. Research 2003
