Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the Combination of Sulfonylureas and Metformin Associated With an Increased Risk of Cardiovascular Disease or All-Cause Mortality?: A meta-analysis of observational studies. Diabetes Care 2008; 31: 1672-1678.
Introducción
La presencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) se asocia a un mayor riesgo de muerte por enfermedades cardiovasculares y por cualquier causa. En la mayor parte de estudios sobre el tratamiento farmacológico de la DM2 no se dispone de resultados a largo plazo. En el UKPDS se detectó que la asociación de sulfonilureas con metformina se asociaba a un mayor riesgo de muerte relacionada con la diabetes y por enfermedades cardiovasculares. Otros estudios han obtenido resultados contradictorios entre sí.
Objetivo
Revisar los estudios observacionales para estudiar la asociación entre el tratamiento de la DM2 con una asociación de metformina y sulfonilureas y el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y de muerte por cualquier causa.
Perfil del estudio
Tipo de estudio: Metaanálisis
Área del estudio: Tratamiento
Ámbito del estudio: Comunitario
Métodos
Se llevó a cabo una búsqueda en MEDLINE y en las listas de referencias de los artículos lozalizados para identificar los estudios observacionales llevados a cabo en personas con DM2 diagnosticada de acuerdo con los criterios habituales en el momento en que se realizaron, en los que se analizaba la relación entre el tratamiento combinado con metformina y sulfonilureas y la mortalidad total y las enfermedades cardiovasculares en términos de riesgo relativo o algún otro parámetro equivalente (hazard ratio u odds ratio).
Se extrajeron los datos relativos a año de publicación y en que se llevó a cabo, país, tipo de estudio, duración del mismo, características de la población estudiada (tamaño de la muestra, edad, sexo, raza, etc.), tipo de grupo de comparación y factores de confusión por los que se controló el análisis.
Las variables de resultado principales fueron el riesgo relativo de muerte por cualquier causa y de enfermedad cardiovascular.
Resultados
Se incluyeron en el estudio 9 publicaciones (fig. 1). Seis eran estudios de cohortes retrospectivas, 2 eran estudios de casos y controles y uno fue un estudio de casos y controles anidados. Cinco se habían llevado a cabo en Europa, 3 en Norteamérica y uno en Israel. El tamaño de las muestras osciló entre 900 y 39.000 individuos y el tiempo de seguimiento entre 2,1 y 7,7 años. Siete de los estudios ofrecían resultados de mortalidad total, 4 de mortalidad cardiovascular y 3, de ingresos hospitalarios por enfermedades cardiovasculares.
Figura 1. Proceso de selección de los trabajos incluidos.
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El tratamiento combinado con metformina y sulfonilureas no se asoció a un incremento estadísticamente significativo de muerte por enfermedades cardiovasculares o de mortalidad total, pero sí a un incremento de muerte u hospitalización por enfermedades cardiovasculares (tabla 1).
Tabla 1. Riesgo relativo de los principales resultados del estudio asociado ala utilización de tratamiento combinado con metformina y sulfonilureas. Resultado Estudios RR (IC95%)
Mortalidad total 10 1,19 (0,88 a 1,62)
Mortalidad cardiovascular 6 1,29 (0,73 a 2,27)
Mortalidad / ingreso por enf. cardiovasculares 7 1,43 (1,10 a 1,85)
Los resultados no cambiaron de forma importante cuando se excluyeron los estudios en los que no se controló en el análisis la duración de la diabetes o la presencia de enfermedades cardiovasculares. Los riesgos relativos se mantuvieron por encima de 1 independientemente de cuál fuera el grupo de comparación utilizado -dieta, metformina o sulfonilureas solas- (excepto la mortalidad total cuando el grupo de comparación fue tratamiento con sulfonilureas solas).
Conclusiones
Los autores concluyen que el tratamiento combinado con metformina y sulfonilureas se asoció a un mayor riesgo de ingreso o de muerte por enfermedades cardiovasculares, pero no de muerte por cualquier causa o por enfermedades cardiovasculares.
Conflictos de interés
Algunos de los autores han recibido honorarios de varios laboratorios farmacéuticos por diferentes conceptos.
Comentario
La diabetes es una enfermedad cuya prevalencia va en aumento. Los pilares de su tratamiento son la dieta y el ejercicio combinados con una serie de tratamientos farmacológicos, que muchas veces deben administrarse en combinación. En una revisión de los estudios publicados en 2007 no se detectaron diferencias importantes entre los distintos grupos de fármacos disponibles para el tratamiento de la diabetes en términos de resultados importantes como mortalidad total, morbimortalidad cardiovascular y complicaciones microangiopáticas, pero los mismos autores calificaban la calidad de la evidencia como baja dado el escaso número de ensayos clínicos publicados y de eventos incluidos.
En el UKPDS, el grupo asignado a tratamiento intensivo de la diabetes con metformina presentó una reducción de la mortalidad total del 36% respecto al grupo de tratamiento convencional. Sin embargo, en el grupo asignado a tratamiento intensivo con sulfonilureas, la adición de metformina de forma temprana al tratamiento se asoció con un incremento de la muerte relacionada con la diabetes de casi el doble y a un incremento de la mortalidad total del 60%. Los autores atribuyeron esta sorprendente asociación a las diferencias en las características iniciales de los pacientes.
Los estudios observacionales posteriores han obtenido resultados contradictorios. Su análisis conjunto en este estudio apunta a que el tratamiento combinado se asocia a un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Sin embargo, se trata de estudios observacionales, por lo que es posible que las diferencias observadas se deban a diferencias en las características de los pacientes de los dos grupos, puesto que es probable que los pacientes asignados al tratamiento combinado tengan diabetes más evolucionadas o con peor grado de control que los pacientes asignados al tratamiento con monoterapia.
En cualquier caso, la gran cantidad de pacientes que se encuentran tratados con esta combinación debería ser suficiente para estimular la puesta en marcha de un ensayo clínico que aclare definitivamente la cuestión.
Bibliografía
1. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC, Marinopoulos S et al. Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med 2007; 147: 386-399. R TC PDF
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-865. R TC PDF
Autor
Manuel Iglesias Rodal. Correo electrónico: mrodal@menta.net.
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